復(fù)雜分子的合成始于初步設(shè)計(jì)階段，在這個(gè)階段，研究者們根據(jù)類(lèi)似反應(yīng)，通過(guò)策略和可行性對(duì)可能的路線進(jìn)行篩選。然而，隨著分子復(fù)雜性的增加，可預(yù)測(cè)性會(huì)降低；即使是經(jīng)驗(yàn)豐富的化學(xué)家也不可避免地會(huì)通過(guò)反復(fù)試驗(yàn)來(lái)識(shí)別目標(biāo)分子途中的可行中間體。

2024年12月23日，美國(guó)斯克利普斯研究所Ryan A. Shenvi教授在國(guó)際頂級(jí)期刊Nature發(fā)表題為《Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection》的研究論文，李春雨為論文第一作者，Ryan A. Shenvi教授為論文通訊作者。

Ryan A. Shenvi，美國(guó)斯克利普斯研究所教授。在賓夕法尼亞州立大學(xué)獲得學(xué)士學(xué)位，師從John Desjarlais 和 Raymond Funk；2008年在斯克利普斯研究所獲得博士學(xué)位，師從Phil S. Baran（40歲當(dāng)選為美國(guó)科學(xué)院院士）；隨后在哈佛大學(xué)進(jìn)行博士后研究，導(dǎo)師：E.J. Corey（諾獎(jiǎng)得主/有機(jī)化學(xué)泰斗）；2010年作為獨(dú)立PI加入斯克利普斯研究所，2014年獲得終身教職。

Ryan A. Shenvi教授的課題組致力于復(fù)雜分子合成、催化和結(jié)構(gòu)生物學(xué)的研究，已發(fā)表多篇學(xué)術(shù)論文，被引6000余次。

李春雨，美國(guó)斯克利普斯研究所Ryan A. Shenvi課題組研究生，本科畢業(yè)于中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)。

作者在合成picrotoxane倍半萜時(shí)遇到了這樣的問(wèn)題，其中模式識(shí)別方法預(yù)期成功，但結(jié)構(gòu)上的微小變化導(dǎo)致了失敗。

為解決這個(gè)問(wèn)題，同時(shí)避免繁瑣的猜測(cè)和檢查實(shí)驗(yàn)，作者構(gòu)建了一個(gè)難以捉摸的后期中間體類(lèi)似物的虛擬庫(kù)，這些類(lèi)似物根據(jù)反應(yīng)類(lèi)別進(jìn)行分類(lèi)，并改變了合成路徑。這種方法的效率導(dǎo)致了二十五種天然存在的picrotoxanes的簡(jiǎn)單路線。

昂貴的密度泛函理論（DFT）過(guò)渡態(tài)計(jì)算被更快的反應(yīng)物參數(shù)化所取代，以提高可擴(kuò)展性，并在這種情況下提供機(jī)制信息。

該方法作為人工或計(jì)算機(jī)輔助合成規(guī)劃（CASP）的附加搜索，適用于在文獻(xiàn)或反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中很少出現(xiàn)的高復(fù)雜性目標(biāo)和/或步驟。

圖1：觀察與研究設(shè)計(jì)

圖2：合成入口和虛擬庫(kù)

圖3：使用計(jì)算中間體合成三種picrotoxanes

圖4：參數(shù)化和預(yù)測(cè)

圖5：通過(guò)虛擬庫(kù)選擇輔助的化學(xué)空間導(dǎo)航

綜上，作者描述了通過(guò)虛擬庫(kù)選擇進(jìn)行二十五種picrotoxanes的全合成，通過(guò)計(jì)算機(jī)輔助的設(shè)計(jì)和反應(yīng)參數(shù)化，提高了合成復(fù)雜分子的效率和可預(yù)測(cè)性。

研究人員不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)一系列自然存在的picrotoxanes的高效合成，還展示了一種新的合成規(guī)劃方法，對(duì)于復(fù)雜分子的合成規(guī)劃具有重要意義，尤其是在文獻(xiàn)或反應(yīng)數(shù)據(jù)庫(kù)中缺乏代表性的高復(fù)雜目標(biāo)和/或步驟。

此方法在包括加速新藥開(kāi)發(fā)、自然產(chǎn)物合成以及化學(xué)空間的探索都具有廣泛的應(yīng)用前景，有助于研究者們發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化具有生物活性的復(fù)雜分子，推動(dòng)化學(xué)合成領(lǐng)域的進(jìn)步。

Li, C., Shenvi, R.A. Total synthesis of twenty-five picrotoxanes by virtual library selection.?Nature?(2024).