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?非對稱脲在藥物和生物活性化合物中很常見。然而，設計策略以選擇性地引入兩種不同的胺來構建非對稱脲仍然是一個挑戰。

在此，中國科學院蘭州化學物理研究所何林研究員和武漢大學雷愛文教授等人使用一種同步識別策略，利用自由基和親核活化來區分二級胺和一級胺。具體來說，銅催化劑優先將二級胺氧化為自由基，而鈷催化劑將一級胺羰基化以產生鈷酰胺。通過協同催化將這些片段偶聯起來，可以高選擇性地產生非對稱脲，這一點通過修改41種生物活性化合物和六種藥物得到了展示。

相關文章以“Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetrical ureas”為題發表在Science上。

研究背景

非對稱脲是臨床批準藥物的常見成分（圖1A），包括抗精神病藥物（例如，卡利拉哌齊，2022年市場價值20.4億美元）、抗HIV試劑（例如，利托那韋）和抗生素（例如，帕克霉素）以及其他醫藥化合物。光氣、CO₂和CO通常用作與胺構建塊構建脲衍生物的共反應劑。然而，從胺合成非對稱脲面臨著一個主要瓶頸，難以區分胺，這通常導致對稱脲的競爭性生產（圖1B）。因此，區分胺的策略需求很高。

為了實現這一目標，深入理解和精確操縱胺的內在性質至關重要。然而，已知的反應模式通常依賴于特定的氧化還原活性或親核性，這使得在同一位置同時引入兩種不同的胺變得具有挑戰性。通常，二級胺比一級胺更容易氧化，這由它們更低的氧化電位表明。相反，一級胺呈現更少的空間位阻，這可能允許與二級胺相比，更優先地攻擊金屬中心。

研究內容

以這些原則為指導，本文提出了一種“同步識別”策略，該策略依賴于氧化還原屬性和親核性的差異來識別不同的胺。具體來說，一種金屬催化劑可以通過將二級胺氧化為自由基中間體來有效地區分二級胺和一級胺，而另一種催化劑則可以通過空間控制的親核羰基化過程與一級胺優先反應，以產生金屬酰胺（圖1C）。我們成功地在合成非對稱脲中展示了這種策略，使用了協同的Cu-Co雙金屬催化（圖1D）。這種方法通過自由基和親核活化，分別區分了1:1摩爾比中的二級胺和一級胺，產生了具有顯著選擇性的非對稱脲。

圖1：不對稱脲的合成策略。

圖2：同步識別的機理研究。

圖3：襯底的范圍。

圖4：生物活性分子的作用范圍及復合脲的合成。

圖5：藥物或藥物前驅體的合成。

文獻信息

Jinhui Wang?, Shengchun Wang?, Zhihong Wei?, Pengjie Wang, Yanwei Cao , Yang Huang, Lin He*, Aiwen Lei*,?Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetrical ureas, Science,

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重磅！中科院蘭州化物所，首篇Science！

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