第一作者：Xiangfeng Lin

通訊作者：李燦、李國輝、劉?

通訊郵箱：中國科學院大連化學物理研究所、中國科學院大學

論文速覽

受阻醚在天然產物和生物活性分子中無處不在，但開發一種高效的方法來立體控制合成所有立體異構體的手性受阻醚是非常理想但具有挑戰性的。

本研究展示了一種策略，利用原位生成的水作為親核試劑，在兩個高活性中間體——3-呋喃甲基陽離子和鄰亞甲基苯醌（o-QMs）的不對稱級聯反應中，合成手性受阻醚。

Ca(II)/Au(I)協同催化體系通過選擇適當的手性膦配體，控制了這一級聯水合/1,4加成反應中的非對映選擇性和對映選擇性，以高非對映選擇性（高達>20/1）和對映選擇性（高達95% ee）得到了一系列手性四芳基取代醚的所有四個立體異構體。這項工作提供了一個手性Ca(II)/Au(I)雙金屬催化體系通過級聯反應在單一操作中控制兩個立體中心的實例。

圖文導讀

圖1：受阻醚的合成方法，包括傳統的Williamson醚合成法、Baran的脫羧醚化方法以及Cu催化的對映匯聚取代合成。

圖2：o-QM前體的底物范圍，所有反應在-25°C下進行，以中等至高的產率、優異的非對映選擇性和對映選擇性得到相應的產物。

圖3：2-(1-烷基炔基)-2-烯-1-酮和o-QM的底物范圍，反應條件兼容電子供體或電子受體取代基，以優越的產率和立體選擇性得到相應的產物。

圖4：反應的實用性，包括放大反應和合成轉化，證明了反應的實用性和合成方法的合成應用。

圖5：所有四種立體異構體的手性受阻醚3b或4a的發散合成，通過結合不同的催化劑組合實現了立體發散合成。

圖6：控制實驗，包括使用H2O18作為添加劑的反應、部分轉化的催化反應以及在標準條件下與受保護的鄰羥基苯甲醇的反應。

圖7和圖8：DFT計算研究的S-AuL₃ + S-CaA*模型和R-AuL₆ + S-CaA*模型的反應路徑，揭示了反應的機理。

總結展望

本研究開發了一種新型的Ca(II)/Au(I)雙金屬催化體系，通過不對稱級聯水合/1,4加成反應實現了手性受阻醚的立體發散合成。

該方法能夠高效地控制兩個立體中心的構型，以中等至高的產率和高非對映選擇性（高達>20/1）及對映選擇性（高達95% ee）合成了一系列手性四芳基取代醚的所有四個立體異構體。

研究不僅提供了一種合成所有立體異構體的受阻醚的不對稱催化反應，而且為手性Ca(II)/Au(I)雙金屬催化體系通過級聯反應在單一操作中控制兩個立體中心提供了一個罕見的例子。此外，通過控制實驗和DFT計算，研究揭示了反應的機理，為進一步優化和應用這一催化體系提供了理論基礎。

文獻信息

標題：Diastereo-divergent synthesis of chiral hindered ethers via a synergistic calcium(II)/ gold(I) catalyzed cascade hydration/1,4-addition reaction

期刊：Nature Communications

DOI：10.1038/s41467-024-47951-9