對有機分子進行精確的分子編輯，迅速增加分子骨架的多樣性和復雜性，避免復雜的多步從頭合成及廢棄物的產生，是現代有機合成的核心內容。近年來，化學家在C–H鍵官能團化（分子外圍編輯）方面取得了巨大的進展，而直接修飾、改變分子核心骨架（分子骨架編輯）的進展則較為有限。用相同的化學試劑，同時對分子核心骨架和外圍C–H鍵進行精確分子編輯的方法更是少之又少。
近期，東北師范大學畢錫和課題組以氟烷基苯磺酰腙原位生成高活性氟烷基卡賓為工具，通過反應條件的精細控制，實現了對吲哚核心骨架和外圍碳氫鍵的精準分子編輯，高效制備了多種具有潛在醫學用途的含氟氮雜環化合物。
2024年3月5日，相關成果以“Tunable molecular editing of indoles with fluoroalkyl carbenes”為題發表在Nature Chemistry期刊上。東北師范大學劉兆洪副教授和畢錫和教授為通訊作者，博士研究生劉少鵬、楊勇、宋清敏為共同第一作者。
吲哚是藥物分子和天然產物中最常見的含氮雜環之一，在抗高血壓、抗增殖、抗病毒、抗腫瘤、鎮痛、抗炎、抗菌等多個治療領域的藥物中占有一席之地，被視為后期分子編輯的理想底物。含氟片段的引入往往能明顯改變分子的物理、化學、生物學性質，即產生所謂的“氟效應”。因此，“氟引入”已成為藥物、農藥、新材料創制的常規策略?；诖?，畢錫和教授團隊以氟烷基-N-鄰三氟甲基苯磺酰腙原位生產氟烷基卡賓中間體為工具，通過反應條件的精細控制，實現了對吲哚分子核心骨架和外圍碳氫鍵的精準分子編輯，包括：吲哚骨架的“一碳”插入反應，2,3-位環丙烷化反應，3位C–H鍵偕二氟烯基化反應以及串聯的環丙烷化/N–H鍵偕二氟烯基化反應，高效高選擇性地制備了具有潛在藥物用途的含氮雜環化合物，為構建含氟片段的復雜分子鋪平了道路（圖1）。
吲哚是富電子芳烴，分子結構本身C3位和N1位均具有較高的反應活性，在與金屬卡賓反應時可能會導致產生C2、C3位或N1位官能化產物和環丙烷化產物的混合物。為了實現N-無保護吲哚與氟烷基卡賓的發散性分子編輯，必須解決吲哚分子位點選擇性和化學選擇性問題。詳細的反應條件優化顯示，使用3倍量吲哚，TpBr3Ag(thf)為催化劑，在80 oC反應以96%的產率獲得吲哚“一碳”插入產物3。將吲哚降低至1倍量，N-鄰三氟甲基苯磺酰腙提高至3倍量，在60 oC反應以98%產量獲得雙官能化產物5。催化劑和堿對反應亦有影響，將銀催化劑換為銠催化劑，有機堿氫化鈉換為無機堿N,N-二異丙基乙胺時，以92%產量得到3位C–H鍵偕二氟烯基化產物4（表1）。
銀催化氟烷基卡賓與吲哚“一碳”插入反應具有寬泛的底物適用范圍和良好的官能團耐受性。各種拉電子基、給電子基以及雜芳環取代N-鄰三氟甲基苯磺酰腙和吲哚均可以良好至優異的產率得到吲哚擴環產物。其中，全氟烷基鏈的引入，以及4-氮雜吲哚和6-氮雜吲哚的成功轉化，將對新藥研發起到促進作用。作者還發展了一鍋/兩步法，從吲哚出發快速合成具有季碳中心的四氫喹啉類化合物。為了驗證該方法的高效性和實用性，作者進行克級規模實驗，并對產物進行了一系列衍生化，得到了多種含三氟甲基的氮雜環化合物。
隨后作者對吲哚3位C–H鍵偕二氟烯基化，2,3-位環丙烷化以及雙官能化反應的底物范圍進行了詳細的考察。如圖3a所示，無論是對于N-未保護吲哚還是N-保護吲哚，含有不同取代基的N-鄰三氟甲基苯磺酰腙均能夠實現3位協二氟烯基化反應的高效轉化。吡咯2位偕二氟烯基化產物的生成，進一步展示出了該方法的普適性。圖3b顯示，雙官能化反應也顯示出了較好的官能團耐受性。對于N-保護吲哚而言，除了3位的協二氟烯基化反應，同樣可以實現2,3-位的去芳構化環丙烷化反應。圖3c顯示，無論是變換吲哚上的取代基，還是更替N-鄰三氟甲基苯磺酰腙上的取代基，甚至是吲哚N原子上的保護基，如芐基、芳基、特戊酰基（Piv）、氨基甲?；–ONMe2）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）等官能化基團均可以兼容到該反應體系當中。
作者通過偕二氟烯基化產物與苯甲酰肼的環化反應，制備合成了2,5-二取代的1,3,4-惡二唑（134），展示了產物的潛在應用價值。鑒于吲哚的骨架編輯和外圍編輯可能促進新藥的研發，以及三氟甲基和偕二氟烯基在藥物化學中的重要性，作者對兩種從新熱帶植物中分離出來的天然產物verticillatine B和raputimonoindole B進行了多樣性分子編輯反應，在不同的反應條件下，分別實現了兩種天然產物的“一碳”插入反應、3位偕二氟烯基化反應，以及雙官能化反應，為吲哚或喹啉類新藥的開發提供了依據。
為了深入研究反應機制，作者進行了系列控制實驗（圖4c和4d）。實驗表明，底物吲哚和N-鄰三氟甲基苯磺酰腙在短時間內（1 h）可以生成環丙烷化產物。同時，N-TBS保護的環丙烷產物可在室溫下脫除TBS基團進而轉化為插碳產物。這些結果均表明，插碳反應過程可能經歷環丙烷中間體。此外，實驗表明NaH在開環反應過程中是必不可少的，反應溶劑中微量的水協助參與了質子化過程。
為了進一步探究反應機制，作者進行了理論計算研究。當使用Rh2(OAc)4-DIPEA催化體系時，DIPEAH+能夠促進β-F消除過程優先發生，生成C3位偕二氟烯基化產物。該過程中DIPEA和F原子之間的氫鍵能夠降低吉布斯自由能。而TpBr3Ag–NaH催化劑體系中不存在這種氫鍵效應，優先發生C2,C3位環丙烷化過程。當吲哚過量時，環丙烷中間體IntIII經過NaH拔氫，可逆開環以及水協助質子化過程，得到“一碳”插入產物。當N-鄰三氟甲基苯磺酰腙過量時，形成動力學上有利的葉立德中間體IntIV1，再經歷β-F消除過程得到雙官能化產物，這與實驗結果均保持一致。
綜上所述，東北師范大學畢錫和教授團隊以N-鄰三氟甲基苯磺酰腙作為氟烷基卡賓前體，在銀或者銠催化下實現了對吲哚分子的可控分子編輯反應，反應具有高效、高選擇性、高官能團容忍度等優點。此項工作，再次證明了N-鄰三氟甲基苯磺酰腙作為卡賓前體的顯著優越性（Acc. Chem. Res.2022, 55, 1763）。
相關論文信息：
https://doi.org/10.1038/s41557-024-01468-2
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