2023年6月3日，清華大學/普林斯頓大學顏寧、清華大學潘孝敬及普林斯頓大學Jian Huang及Xiao Fan共同通訊在Nature Communications?在線發表題為“Structural mapping of Nav1.7 antagonists”的研究論文，該研究報告了使用具有代表性化學骨架的藥物和先導化合物處理過的人類Nav1.7的高分辨率冷凍電鏡結構，分辨率為2.6-3.2 ?。
2023年1月25日，普林斯頓大學/清華大學顏寧團隊在PNAS?在線發表題為“Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6”的研究論文，該研究揭示了人電壓門控鈉通道Nav1.6的冷凍電鏡結構。該研究展示了人類Nav1.6在輔助亞基β1和成纖維細胞生長因子同源因子2B (FHF2B)存在下的冷凍電鏡結構，總體分辨率為3.1 ?。整體結構表現為封閉孔隙域(PD)和所有“向上”電壓傳感域的失活狀態。一種涉及Trp302和Asn326的保守碳水化合物-芳香相互作用，以及β1亞基，穩定了重復I中的細胞外環。除了在EM圖中被分解的常規脂質外，一種前所未有的Y型密度屬于一種未知分子，與PD結合，揭示了開發Nav1.6特異性阻滯劑的潛在位點。對疾病相關的Nav1.6突變進行結構定位，可以深入了解其致病機制。
電壓門控鈉(Nav)通道控制神經元和肌肉的膜興奮性。Nav1.1-Nav1.9這9種Nav通道亞型負責發射具有組織特異性的電信號。與其基本的生理意義一致，Nav通道的異常活動與廣泛的致病條件有關。許多FDA批準的抗癲癇藥物AEDs)、止痛藥和抗心律失常藥物直接靶向Nav通道。
近年來報道的真核Nav通道的高分辨率(cryo-EM)結構在原子水平上對某些藥物的作用方式(MOA)有了更深入的了解。Bulleyaconitine A (BLA)是從烏頭屬植物中分離出來的一種治療疼痛和類風濕關節炎的活性成分，它位于Nav1.3結構中選擇性過濾器(SF)的正下方，切斷離子的滲透。然而，大多數以Nav為靶點的藥物的準確結合模式尚不清楚。這些信息不僅揭示了臨床應用藥物MOA的化學基礎，而且為今后的藥物開發奠定了重要的基礎。
由SCN9A編碼的Nav1.7主要定位于背根神經節神經元，被認為是疼痛治療的重要靶點。Nav1.7的功能喪失導致對疼痛的冷漠，而在原發性紅斑性肢痛癥、陣發性劇痛障礙和小纖維神經病患者中發現了增強通道活性的突變。盡管一些杰出的制藥公司做出了廣泛的努力，但大多數Nav1.7靶向候選藥物未能達到II期試驗的終點。Nav1.7與臨床應用藥物和先導化合物復合物的結構細節可能提供分子洞察力，這將有利于合理的藥物設計或/和優化。
BPV、LCM和CBZ結合在細胞內門下方的同一位點（BIG位點）（圖源自Nature Communications?）
該研究用以下藥物對Nav1.7進行了結構分析。胞內門下方的結合位點(BIG位點)容納卡馬西平、布比卡因和拉科酰胺。出乎意料的是，第二個拉科沙胺分子從中央腔插入選擇性過濾器。“窗孔”是各種狀態依賴性藥物的流行場所。該研究發現長春花生物堿的合成衍生物vinpocetine和具有抗痛感作用的天然產物 hardwickiic acid結合到III-IV孔，而vixotrigine，一種鎮痛藥物，穿透孔域的IV-I孔。該研究結果建立了一個三維結構圖，從現有和以前的結構中總結出Nav通道上已知的藥物結合位點，該研究所報道的結構分析為合理設計靶向Nav通道的藥物提供了重要的基礎。
https://www.nature.com/articles/s41467-023-38942-3
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