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來源丨復(fù)旦大學(xué)、廈門大學(xué)、南京大學(xué)

9月6日，復(fù)旦大學(xué)、廈門大學(xué)、南京大學(xué)分別在Nature上發(fā)表最新研究成果。

1、復(fù)旦大學(xué)羅敏/盧智剛/高海合作團(tuán)隊報道腫瘤免疫治療新靶點

2023年9月6日，復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院羅敏/盧智剛/高海合作團(tuán)隊和中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心趙允團(tuán)隊合作在《自然》（Nature）雜志在線發(fā)表題為CD300ld on neutrophils is required for tumour-driven immune suppression的研究文章。該研究發(fā)現(xiàn)一個全新的、功能高度保守的腫瘤免疫抑制受體CD300ld。CD300ld在PMN-MDSCs上特異性高表達(dá)，是調(diào)控PMN-MDSCs募集及免疫抑制功能的關(guān)鍵受體。靶向CD300ld能夠通過抑制 PMN-MDSCs的募集和功能，重塑腫瘤免疫微環(huán)境，從而產(chǎn)生廣譜抗腫瘤效果。CD300ld靶點顯示出很好的安全性、保守性，抗腫瘤有效性、及與PD1 靶點的協(xié)同性，有望成為腫瘤免疫治療新的理想靶點。

以PD-1/PD-L1/CTLA-4等分子為代表的免疫檢查點阻斷（ICB）療法是近年來在腫瘤治療領(lǐng)域中的革命性進(jìn)展。然而，現(xiàn)有ICB在不同腫瘤病人當(dāng)中的效果差異很大，相當(dāng)比例的患者無應(yīng)答，長期獲益比例更低。腫瘤免疫微環(huán)境含有大量抑制免疫的髓系細(xì)胞群體，在腫瘤發(fā)展和治療耐受中發(fā)揮關(guān)鍵作用，是現(xiàn)有免疫治療的嚴(yán)重阻礙。

病理性激活的中性粒細(xì)胞（也被稱為多形核髓系來源的抑制細(xì)胞：Polymorphonuclear myeloid derived suppressor cells, PMN-MDSCs）是免疫抑制微環(huán)境的重要組成細(xì)胞。與正常的中性粒細(xì)胞不同，PMN-MDSCs具有強烈抑制淋巴細(xì)胞殺傷的作用，通過多種途徑參與腫瘤進(jìn)展。尋找針對PMN-MDSCs的特異性靶點來調(diào)控腫瘤免疫微環(huán)境是當(dāng)前免疫治療的焦點和挑戰(zhàn)。

作為機(jī)體的第一道防線，中性粒細(xì)胞在天然免疫中發(fā)揮著重要作用，但由于中性粒細(xì)胞本身半衰期短且成熟后無法繼續(xù)增殖的特性，對于此類細(xì)胞研究落后于其他先天性和適應(yīng)性免疫細(xì)胞。隨著近年來技術(shù)的進(jìn)步，中性粒細(xì)胞在生理及病理狀態(tài)下的復(fù)雜性和異質(zhì)性開始被人們所理解，其在癌癥中扮演的角色也越來越受到大家的關(guān)注。諸多的臨床證據(jù)也表明了中性粒細(xì)胞深度參與腫瘤進(jìn)展，并與病人預(yù)后顯著相關(guān)，因此探究中性粒細(xì)胞在腫瘤進(jìn)展中的作用、尋找針對這群細(xì)胞的特異性靶點具有十分重要的臨床意義。

聚焦這一科學(xué)問題，本文研究人員首先以髓系細(xì)胞偏向表達(dá)的系列膜蛋白為對象，利用小鼠腫瘤模型進(jìn)行CRISPR-Cas9體內(nèi)篩選，發(fā)現(xiàn)缺失CD300ld的免疫細(xì)胞在腫瘤中缺失最為顯著，提示表達(dá)CD300ld的細(xì)胞可能促進(jìn)腫瘤發(fā)展。CD300ld在中性粒細(xì)胞中特異性高表達(dá)、并在荷瘤之后表達(dá)顯著上調(diào)。隨后研究者構(gòu)建CD300ld敲除小鼠，證實CD300ld缺失顯著抑制多種繼發(fā)性及原發(fā)性腫瘤模型的發(fā)展；同時CD300ld敲除對小鼠的正常發(fā)育以及免疫系統(tǒng)發(fā)育無顯著影響。通過骨髓移植、構(gòu)建多種條件性敲除小鼠、以及清除體內(nèi)PMN-MDSCs等多種手段，結(jié)果證實CD300ld通過PMN-MDSCs調(diào)控腫瘤發(fā)展。因此，CD300ld作為中性粒細(xì)胞/PMN-MDSCs表面標(biāo)志物，是PMN-MDSCs促進(jìn)腫瘤發(fā)展的關(guān)鍵功能受體。

為研究CD300ld調(diào)控腫瘤免疫的機(jī)制，研究者首先分析CD300ld缺失對腫瘤微環(huán)境的影響。CD300ld缺失導(dǎo)致PMN-MDSCs在腫瘤中的募集大幅降低，同時伴隨CD8+ T細(xì)胞浸潤顯著上升。單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組分析顯示，大部分促腫瘤細(xì)胞群體在比例及抑制免疫信號通路上明顯下調(diào)，而抗腫瘤細(xì)胞群體在比例及相應(yīng)信號通路上則顯著上升。因此，CD300ld缺失能夠重塑腫瘤免疫微環(huán)境，將其由免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)為免疫活化狀態(tài)。這也進(jìn)一步體現(xiàn)出PMN-MDSCs在腫瘤免疫微環(huán)境建立上的關(guān)鍵作用。

PMN-MDSCs的兩個特性是其促進(jìn)腫瘤進(jìn)展的關(guān)鍵因素：向腫瘤募集的能力、和高度抑制免疫效應(yīng)細(xì)胞的能力。CD300ld同時調(diào)控PMN-MDSCs的這兩種功能。CD300ld缺失的PMN-MDSCs表現(xiàn)出更弱的遷移能力和向腫瘤中募集的能力；同時，其抑制T細(xì)胞增殖的能力也顯著下降。進(jìn)一步分析表明，S100A8/A9是CD300ld下游的關(guān)鍵效應(yīng)分子。CD300ld通過激活STAT3，上調(diào)S100A8/A9的表達(dá)，形成CD300ld-STAT3-S100A8/A9軸，從而調(diào)控PMN-MDSCs的募集與免疫抑制功能。

隨后研究者探究在腫瘤形成之后再去阻斷CD300ld是否仍具有抗腫瘤效果。結(jié)果顯示，在腫瘤已建成后，利用藥物條件性敲除CD300ld仍然能夠顯著抑制腫瘤發(fā)展；研究者進(jìn)一步通過注射CD300ld胞外區(qū)蛋白來競爭性抑制CD300ld，也能夠顯著抑制各種繼發(fā)性和原發(fā)性腫瘤的進(jìn)展。阻斷CD300ld與PD-1抗體產(chǎn)生更好的聯(lián)合治療效果。因此，阻斷CD300ld體現(xiàn)出很好的抗腫瘤治療潛力，并與現(xiàn)有ICB治療能夠產(chǎn)生顯著協(xié)同。

為進(jìn)一步研究人CD300ld的同功性，研究者分析了TCGA數(shù)據(jù)庫以及多例不同類型腫瘤的病人樣本。結(jié)果顯示，CD300ld也在人中性粒細(xì)胞/PMN-MDSCs上特異性高表達(dá)；同時在多種癌種中，CD300LD的表達(dá)顯著高于癌旁以及正常組織，并與中性粒細(xì)胞的浸潤以及病人預(yù)后顯著相關(guān)。研究者隨后構(gòu)建CD300LD人源化小鼠，進(jìn)一步證明人鼠CD300ld功能同源，競爭性抑制人CD300LD也呈現(xiàn)出顯著抗腫瘤效果。

綜上所述，該項研究發(fā)現(xiàn)了PMN-MDSCs表面的關(guān)鍵功能受體CD300ld，在腫瘤免疫抑制中發(fā)揮重要作用。CD300ld通過STAT3-S100A8/A9軸同時調(diào)控PMN-MDSCs的募集及其T細(xì)胞抑制功能，從而促進(jìn)免疫抑制微環(huán)境的建立和腫瘤的進(jìn)展。阻斷CD300ld通過減少PMN-MDSCs的募集并降低其免疫抑制功能，重塑免疫微環(huán)境由免疫抑制狀態(tài)轉(zhuǎn)為活化狀態(tài)，從而產(chǎn)生廣譜抗腫瘤效果。

中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心博士后王超雄、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬兒科醫(yī)院博士后鄭曦晨、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬第五人民醫(yī)院研究助理張金蘭為本文共同第一作者。復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬兒科醫(yī)院羅敏研究員、中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心趙允研究員、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬第五人民醫(yī)院盧智剛研究員、復(fù)旦大學(xué)生物醫(yī)學(xué)研究院/附屬徐匯中心醫(yī)院高海研究員為該論文共同通訊作者。

原文鏈接：

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06511-9

2、破解“黑匣子”，廈大科研團(tuán)隊揭示電荷儲存聚集反應(yīng)新機(jī)制

北京時間9月6日23時，廈門大學(xué)廖洪鋼教授、孫世剛院士團(tuán)隊，與北京化工大學(xué)陳建峰院士團(tuán)隊和美國阿貢國家實驗室徐桂良、Khalil Amine研究員團(tuán)隊合作，在國際頂級期刊Nature上發(fā)表了題為“Visualizing Interfacial Collective Reaction Behaviour of Li-S Batteries”的最新研究成果。該項成果基于自主研發(fā)建立的高時空分辨電化學(xué)原位液相透射電子顯微系統(tǒng)（EC-TEM），對鋰硫電池界面反應(yīng)過程進(jìn)行了深入研究，首次發(fā)現(xiàn)了鋰硫電池電荷儲存聚集反應(yīng)新機(jī)制。

該論文的第一作者是廈門大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院的博士研究生周詩遠(yuǎn)（南強優(yōu)博計劃），以及北京化工大學(xué)的施杰博士。

同期，Nature還以Research Briefing形式對該成果進(jìn)行了科普性報道。

重要發(fā)現(xiàn)：鋰硫電池電荷儲存聚集反應(yīng)行為

在碳達(dá)峰碳中和目標(biāo)的推動下，發(fā)展具有高能量密度和儲能效率的二次電池體系已經(jīng)成為當(dāng)前的研究熱點。在原子/分子層次揭示電極和電解質(zhì)界面的化學(xué)反應(yīng)對于電池設(shè)計至關(guān)重要。目前對潛在機(jī)制的理解主要依賴于經(jīng)典電化學(xué)理論和固/液界面的Gouy-Chapman-Stern（GCS）雙電層模型。在此模型中，反應(yīng)物質(zhì)擴(kuò)散到表面并吸附發(fā)生電極反應(yīng)進(jìn)行轉(zhuǎn)化。然而，電極表/界面發(fā)生的電化學(xué)反應(yīng)過程至今尚不明確，就像一個神秘的“黑匣子”。

鋰硫電池具有極高的能量密度（2600?Wh kg^–1）和更低的成本，然而受限于傳統(tǒng)原位表征工具的時空分辨率的局限和鋰硫體系的不穩(wěn)定性和環(huán)境敏感性等挑戰(zhàn)，當(dāng)前仍然缺少原子/納米尺度上對鋰硫電池界面反應(yīng)的理解。為此，廈大團(tuán)隊建立了高時空分辨電化學(xué)原位液相透射電鏡技術(shù)，耦合真實電解液環(huán)境和外加電場，實現(xiàn)了對鋰硫電池界面反應(yīng)原子尺度動態(tài)實時觀測和研究。

令人驚奇的是，廈大團(tuán)隊發(fā)現(xiàn)在鋰硫電池中存在著獨特的界面反應(yīng)機(jī)制，即引入金屬納米團(tuán)簇活性中心的表面誘導(dǎo)多硫化鋰（LiPSs）聚集和電荷儲存，導(dǎo)致從LiPSs富集相瞬時轉(zhuǎn)變?yōu)榉瞧胶鈶B(tài)的Li₂S納米晶。這一發(fā)現(xiàn)不同于傳統(tǒng)的電化學(xué)反應(yīng)過程中LiPSs逐步轉(zhuǎn)化為Li₂S₂和Li₂S的經(jīng)典途徑。分子動力學(xué)模擬證實了活性中心與LiPSs分子之間的長程靜電作用導(dǎo)致界面分子聚集體的形成以及電極界面的集體電子轉(zhuǎn)移。

重大意義：鋰硫電池電荷儲存聚集反應(yīng)新機(jī)制

這項成果發(fā)現(xiàn)了鋰硫電池全新的界面反應(yīng)過程。不同于傳統(tǒng)GCS模型所涉及的單個分子的擴(kuò)散、吸附和轉(zhuǎn)化等過程，鋰硫電池電荷儲存聚集反應(yīng)新機(jī)制從原子/分子尺度揭示了金屬活性中心與LiPSs之間的長程相互作用、LiPSs聚集體的形態(tài)、集體電荷儲存和Li₂S瞬時結(jié)晶等過程。未來，基于電荷儲存聚集反應(yīng)新機(jī)制將從全新角度推進(jìn)鋰硫電池電極材料和體系的設(shè)計和研發(fā)，促進(jìn)高比能、高功率、快充鋰硫電池的發(fā)展。這一在鋰硫電池體系中觀察到的集體電子轉(zhuǎn)移反應(yīng)行為最近也在其他電化學(xué)體系中觀察到。

▲廈門大學(xué)研究團(tuán)隊合影

（前排左一為孫世剛，左二為廖洪鋼，后排右四為周詩遠(yuǎn)）

十年沉淀，引領(lǐng)原位電鏡前沿研究

廈門大學(xué)廖洪鋼教授聚焦原位電鏡技術(shù)開發(fā)，開拓并實現(xiàn)了將光、電、熱、力等外場引入原位/工況高時空分辨研究，并在化學(xué)、材料科學(xué)、生命科學(xué)等領(lǐng)域得到廣泛應(yīng)用。開發(fā)的先進(jìn)原位/工況電鏡技術(shù)，其氣液環(huán)境成像分辨率達(dá)到原子級，可在原子/分子層次對材料、固液界面過程等實現(xiàn)高時空分辨動態(tài)成像，并獲取反應(yīng)的價態(tài)、組分變化和物質(zhì)傳輸信息，為深入研究基礎(chǔ)科學(xué)問題和發(fā)展工程技術(shù)提供了新的研究平臺。團(tuán)隊發(fā)展的新型高分辨原位芯片反應(yīng)器及系統(tǒng)已在國內(nèi)外廣泛應(yīng)用，助力基礎(chǔ)研究和產(chǎn)業(yè)升級。

該工作得到國家自然科學(xué)基金委“化工納微尺度過程強化”基礎(chǔ)科學(xué)中心和基金項目的支持（項目批準(zhǔn)號：22288102，22021001，U22A20396， 32101217，21991151，2191150，91934303），及中央高校基本科研業(yè)務(wù)費專項資金（20720220009）的資助，同時得到了固體表面物理化學(xué)國家重點實驗室、能源材料化學(xué)協(xié)同創(chuàng)新中心和嘉庚創(chuàng)新實驗室的支持。

原文鏈接:?

https://www.nature.com/articles/s41586-023-06326-8

Research briefing:?

https://www.nature.com/articles/d41586-023-02390-2

3、南京大學(xué)高力波教授課題組制備二維材料成果再登Nature！

南京大學(xué)高力波教授課題組和南方科技大學(xué)林君浩副教授課題組緊密合作，通過設(shè)計新型堆垛生長二維材料范德華異質(zhì)結(jié)的策略，成功實現(xiàn)27種二組元、15種三組元、5種四組元、3種五組元二維材料范德華異質(zhì)結(jié)，每種組元中的二維材料結(jié)構(gòu)穩(wěn)定且層數(shù)可控，組元層間具有干凈且平整的界面。這些二維材料范德華異質(zhì)結(jié)可以觀察到超導(dǎo)近鄰效應(yīng)，以及實現(xiàn)PN結(jié)整流和超導(dǎo)約瑟夫森結(jié)等功能。該成果為二維材料在規(guī)模化功能器件方面的應(yīng)用奠定了材料制備的基礎(chǔ)，以“Stack growth of wafer-scale van der Waals superconductor heterostructures”為題，2023年9月6日在線發(fā)表于Nature期刊。

二維范德華異質(zhì)結(jié)（2D vdWH）不依賴于化學(xué)鍵、不受限于晶格匹配度，可以靈活地將多種材料堆疊組裝在一起，被認(rèn)為是探索新穎物理現(xiàn)象、實現(xiàn)多功能器件的最具潛力材料組合方式，因而受到廣泛關(guān)注。其中，二維超導(dǎo)材料范德華異質(zhì)結(jié)（vdWSH）的可控制備是構(gòu)建二維超導(dǎo)約瑟夫森結(jié)、探索馬約拉納費米子以及實現(xiàn)超導(dǎo)量子元件應(yīng)用的重要前提。然而，二維超導(dǎo)材料對環(huán)境十分敏感，目前很難將晶圓級的二維超導(dǎo)材料完整地堆疊成vdWH，因此極大地限制了此類量子器件的應(yīng)用和發(fā)展。

針對這一問題，南京大學(xué)高力波教授課題組提出了一種新的“由高到低”的生長策略，即以制備較高溫度穩(wěn)定性的二維材料為底層材料，在其上穩(wěn)定溫度稍低的二維材料，從而實現(xiàn)逐層堆疊生長vdWH。遵循“由高到低”的生長策略，制備的vdWSH薄膜的相鄰層之間并未發(fā)生化學(xué)反應(yīng)，二維超導(dǎo)材料可以被完整地集成到異質(zhì)結(jié)中且保持其超導(dǎo)性能不變。此外，得益于本方法的優(yōu)越性，研究團(tuán)隊實現(xiàn)異質(zhì)結(jié)薄膜的直接圖案化生長，并且對生長基體不存在依賴性。他們通過掃描透射電子顯微鏡（STEM）的剖面觀測，發(fā)現(xiàn)這一系列堆垛生長的vdWSH具有清晰的范德華界面以及完整的原子結(jié)構(gòu)（圖1）。

值得注意的是，與以往報道的制備方法不同，這種制備方法極大地展現(xiàn)了范德華異質(zhì)結(jié)的靈活性，所制備的vdWSH薄膜中的二維超導(dǎo)材料可以按照特定順序進(jìn)行組合，如同堆疊原子樂高一般。遵循“由高到低”的生長策略，該團(tuán)隊已經(jīng)成功實現(xiàn)了將27種二組元、15種三組元、5種四組元和3種五組元二維材料組成的異質(zhì)結(jié)，超過20組由多種材料構(gòu)成的異質(zhì)薄膜的制備均是首次被報道。同時，堆垛其中的每種二維材料的層數(shù)都能夠精確可控。這一系列的二維材料范德華異質(zhì)結(jié)的成功制備為后續(xù)的物性研究和器件制造提供了豐富的超導(dǎo)異質(zhì)結(jié)材料庫和有效的制備方法。

復(fù)旦、廈大、南大，同日3篇Nature！

圖?1.（a）藍(lán)寶石上堆積生長的雙組塊vdWSH的光學(xué)照片以及對應(yīng)的拉曼光譜，包括底部單層MoS₂和頂部三層NbSe₂薄膜；（b）NbSe₂PtTe₂薄膜的AFM圖像以及對應(yīng)的截面高度曲線；（c）4英寸五組元vdWSH薄膜照片；（d）WS₂MoS₂NbSe₂PtSe₂異質(zhì)結(jié)的截面STEM圖像以及對應(yīng)元素的EDS元素分布曲線；（e）WS₂NbSe₂薄膜的面內(nèi)STEM圖像，插圖是堆疊區(qū)域的FFT圖像；（f）堆疊生長的多種二組元vdWH中的扭轉(zhuǎn)角占比統(tǒng)計圖，插圖是對應(yīng)不同扭轉(zhuǎn)角的莫爾超晶格的STEM圖像。

為了研究vdWSH的層間耦合作用，課題組研究人員在晶圓尺寸下，進(jìn)一步測量了超導(dǎo)近鄰效應(yīng)以及超導(dǎo)約瑟夫森效應(yīng)。他們在制備的NbSe₂PtTe₂異質(zhì)結(jié)中觀察到，具有類似拓?fù)浒虢饘偬匦缘?T相PtTe₂，在超導(dǎo)NbSe₂的近鄰誘導(dǎo)下也表現(xiàn)出超導(dǎo)特性，其超導(dǎo)特性與PtTe₂的厚度具有明顯的依賴關(guān)系。除此之外，他們在堆疊生長的NbSe₂MoSe₂NbSe₂超導(dǎo)異質(zhì)結(jié)中觀測到了明顯的超導(dǎo)約瑟夫森耦合效應(yīng)。這種超導(dǎo)異質(zhì)結(jié)中頂部與底部的NbSe₂薄膜都完好地保留了超導(dǎo)性質(zhì)，并且頂層和底層NbSe₂之間形成了一個典型的欠阻尼約瑟夫森結(jié)，當(dāng)施加平行磁場（垂直于約瑟夫森結(jié)的截面）時，約瑟夫森結(jié)的臨界電流I_c1與平行磁場B_//之間出現(xiàn)了明顯的調(diào)制關(guān)系。這種制備二維材料范德華異質(zhì)結(jié)的方法具有高度普適性，對于其他功能性二維材料范德華異質(zhì)結(jié)的堆疊生長也同樣適用。由MoS₂WSe₂構(gòu)建的晶圓尺寸半導(dǎo)體范德華異質(zhì)結(jié)的測量結(jié)果顯示，當(dāng)施加不同的柵極電壓（V_g）時，這種PN結(jié)在厘米范圍內(nèi)，依舊表現(xiàn)出有效的整流特性（圖2）。

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圖?2.（a）堆垛生長的具有不同PtTe₂厚度的NbSe₂PtTe₂范德華異質(zhì)結(jié)薄膜的變溫電阻曲線；（b）面內(nèi)（藍(lán)點）和面外（紅點）磁場下臨界磁場H_c2的溫度依賴特性，實線是按照GL理論的擬合曲線；（c）NbSe₂MoSe₂NbSe₂異質(zhì)結(jié)中頂部和底部NbSe₂以及它們之間的變溫電阻曲線；（d）堆疊生長的NbSe₂MoSe₂NbSe₂薄膜在1.5 K時的I-V特性曲線；（e）偏置電流下的差分電阻和磁場的依賴特性；（f）厘米級MoS₂WSe₂薄膜組成的PN結(jié)，其在不同柵極電壓（V_g）下的I-V特性曲線。

該工作由南京大學(xué)和南方科技大學(xué)共同完成，南京大學(xué)為第一單位。南京大學(xué)周振佳博士與南方科技大學(xué)侯福臣博士為本論文的共同第一作者；南京大學(xué)高力波教授、徐潔博士和南方科技大學(xué)林君浩副教授為論文共同通訊作者；該工作的合作者還包括南京大學(xué)奚嘯翔教授、袁國文博士、博士生黃賢雷、付梓豪、劉偉林和南方科技大學(xué)王剛博士。該工作的開展和完成得到了國家自然科學(xué)基金、國家重點研發(fā)計劃、中央高校基本科研業(yè)務(wù)費、江蘇省杰青項目、霍英東青年教師基金、博新計劃、固體微結(jié)構(gòu)物理國家重點實驗室、人工微結(jié)構(gòu)科學(xué)與技術(shù)協(xié)同創(chuàng)新中心等經(jīng)費資助和大力支持。

原文鏈接：

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06404-x

原創(chuàng)文章，作者：菜菜歐尼醬，如若轉(zhuǎn)載，請注明來源華算科技，注明出處：http://www.zzhhcy.com/index.php/2023/12/22/beb73a882d/

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