2013 年的諾貝爾化學獎被授予了Martin Karplus、Michael Levitt 以及Arieh Warshel 三位美國科學家，以表彰他們在發展復雜化學體系多尺度模型方面所做出的杰出貢獻。

Karplus，Levitt 和Warshel 三位科學家將經典力學模擬方法結合最新發展的量子物理計算方法，為建立和發展多尺度復雜模型的理論模擬研究做出了基礎性的貢獻。

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那么，到底什么是理論模擬方法？它有什么重要的科學意義？對我們又有什么啟迪？

1927 年，Walter Heitler 以及 Fritz London 兩位科學家利用薛定諤方程解開了氫氣分 子電子結構，理論化學從此悄然興起。隨后，價鍵理論、Hartree-Fock 理論、分子軌道理論等的建立極大地豐富了理論化學的內容。

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1990年，密度泛函理論（Density Functional Theory）的提出將理論和計算化學帶到了一個新紀元。和以往的方法相比，密度泛函理論解決了以往的分子模型中電子交換和相關作用的近似，由其得出的分子幾何結構和電子結構的預測與實驗數據吻合得非常好。

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直至科學家Walter Kohn和John Pople因為分別發展了密度泛函理論以及將這種量子力學計算方法融入到計算化學中去而獲得了1998 年的諾貝爾化學獎，這是諾貝爾化學獎第一次被授予理論和計算化學領域的科學家。

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獲獎者之一的Pople 也是著名量子化學計算軟件Gaussian的開發者之一，該軟件在2009 年又進行了一次更新，是當今功能最完善、計算最有效、生命力最長的量子化學計算軟件。

進入21 世紀，面對生物大分子結構的復雜性和反應的多樣性，不需要模擬化學反應的部分，利用精確度較低的分子力學進行模擬，得到這部分分子團的結構和大體性質即可；而參與到生化反應的活性位點部分，就需要精確度較高的量子力學計算，模擬出化學反應中電子的行為。這樣多層次的計算方法，被稱作QM/MM（Quantum Mechanics/Molecular Mechanics）。

目前，專門刊登量子化學理論、模型化學和計算化學的學術期刊也紛紛涌現，如，美國化學會（American Chemistry Society）下已有Journal of Chemical Information and Modeling, Journal of Chemical Theory and Computation, Journal of Physical Chemistry A 三本期刊出版，而著名學術出版集團Elsevier 也有Journal of Molecular Graphics and Modeling, Journal of Molecular Modeling, International Journal of Quantum Chemistry 和Computational and Theoretical Chemistry 等專刊，國內也有例如《物理化學 學報》和《計算機及應用化學》等期刊。

1976 年，Michael Levitt 和Arieh Warshel 二人提出了酶催化生物化學反應的通用理論研究方法。這個方法將生物酶-底物間的復合物和溶劑作用一起考慮在整個體系之內，并且用量子力學和經典力學兩種方法探討了所有可能影響催化路徑的因素。兩位作者以一種水解酶裂解糖苷鍵為實例，首次進行了水解酶- 糖苷這個復雜化學體系多尺度模型的理論計算（圖1）。?

圖1左圖為裂解酶以及糖苷體系量子力學計算區域（陰影部分）以及經典力學計算區域的劃分；右圖為介電作用模型的三個區域

那么，如何建立一個合理多尺度復雜模型？

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對于小分子的構建，最為常用的為PerkinElmer 公司下屬的劍橋軟件公司開發的ChemBioOffice? 系列軟件，包括了ChemBioDraw? 和ChemBio 3D? 兩個模塊（圖2）。當在軟件窗口的右側 ChemDraw? 面板畫出感興趣的分子后，左邊的窗口就會立即顯示出分子的3D 模型。本軟件還包括了其他很多內容，例如對分子進行簡單的幾何結構優化操作或者分子動力學計算，根據計算結果畫出分子的部分電荷、分子軌道等信息。

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（a）分子的3D 球棍模型顯示窗口? ? （b）萘分子的鍵線式模型

（c）萘分子的最高已占有分子軌道（藍色和紅色分別表示波函數的+，- 號）

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（d）萘分子的電荷分布（藍色和紅色分別代表電荷的+，- 號）

圖2 ChemBio 3D 軟件窗口

GaussView? 是Gaussian 公司開發的用于分子建模的軟件包，目前已經更新到GaussView5.0b版本。此軟件包的功能類似于ChemBioOffice?,圖3是利用GaussView?創建了聯苯分子，當利用Gaussian? 軟件對分子進行計算完畢之后，也能夠展示分子軌道的圖形。

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（a）GaussView? 建模窗口? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? ? （b）GuassView? 分子顯示窗口

（c）聯苯分子各個原子上的電荷密度? ? ? ? （d）聯苯分子的最高已占有軌道

圖3 聯苯分子

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以上兩種軟件不僅可以在各自的軟件內部進行計算，而且ChemBioOffice? 軟件還提供了Gaussian? 計算軟件的接口。我們可以在ChemBioOffice? 中構建完小分子，并設置運行參數之后在Gaussian? 中進行對應的計算。

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現在科學家們已經構建起了大分子結構庫，最著名就是由美國布魯克海文（Brookhaven）國家實驗室建立的蛋白質數據庫（Protein Data Bank，http:// www.rcsb.org）。庫內包含了蛋白質、多肽、DNA、RNA 等95644 個晶體結構數據。我們可以通過下載數據來得到生物大分子的晶體結構。

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Accelrys 公司開發的Discovery Studio Client? 軟件 能夠讀取從Protein Data Bank下載的pdb 文件，如圖4 展示的是Discovery Studio Client? 的界面，展示了人體血清白蛋白和一種DNA 的結構。

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圖4 Discovery Studio Client? 軟件的界面以及 展示的人體血清白蛋白（上）以及DNA 分子（下）

此外，Discovery Studio Client? 還具有將小分子和大分子組裝結合在一起的功能，如圖5 分別是將一種長鏈的污染物分子結合到了脂肪酸結合酶和人體血清 白蛋白中，這就完成了一個復雜化學體系的模型構建。

圖5 一種污染物分子結合到脂肪酸結合酶（a） 以及人體血清白蛋白（b）中

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VMD? 軟件也是一種常用的可視化軟件，相對于 Discovery Studio Client?，其功能更側重于動態展現動力學情況下分子的運動和形變情況。圖6 則是VMD? 軟件的界面以及其展示的人體血清白蛋白分子和DNA 分 子。

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圖6 VMD 軟件展示人體血清白蛋白分子（a）和DNA 分子（b）

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在分子建模完成之后，就可以對一個建立完成的化學體系進行理論的計算，預測這個復雜化學體系的物理化學性質。

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首先，對需要模擬的化學反應的區域要進行界定。在界定了這個區域之后，必須對這個區域內的分子進行高精度的量子化學計算，模擬或預測該區域內可能存在的化學鍵以及鍵的斷裂。

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在界定的反應區域之外，由于不牽涉到化學反應，所以不需要高精度的量子化學計算方法，而只需要相對簡單的半經驗的計算方法或者更簡單的分子力學方法進行計算。

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總而言之，這就是復雜化學體系多尺度模型的計算，即QM/MM 計算。涉及量子化學部分的QM 計算，需要用到包含量子化學計算的軟件，例如最著名的 Gaussian?，GAMESS? 等。在這些軟件中，也可以采用 ONIOM 方法進行計算。

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結合理論以及計算化學發展本身的歷程來看，復雜化學體系多尺度模型具有十分重要的科學意義。

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利用理論計算這個強有力的工具，生命科學的奧秘將很快被解開，人 們對生命科學背后的化學機制的認識將會上升到分子層面，對帶動化學，乃至生命科學學科具有舉足輕重的作用,將在現有的多尺度基礎上提出新的超尺度模型的可能,對具有周期性結構的晶體材料性質的模擬和預測也成為可能。

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目前，已經有Material Studio?、 VASP? 等多種模擬軟件。在藥物合成方面，計算機輔助藥物合成的概念已經深入人心（Computer-aided Drug Design）,其最基本的目標就是通過計算化學來預測一個分子與靶生物分子是否會結合，并且其結合能力有多強，能夠實現這一功能的軟件則包括了 GOLD?、SYBYL? 等等。

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可以說，理論和計算化學已經成為輔助化學家們探索世界的重要工具，也成為了指引科學家探索未知世界的新羅盤。