氟化氨基酸和相關肽/蛋白質在醫藥和農業化合物中得到了廣泛的應用，但以對映選擇性的方式將C-F鍵引入氨基酸的策略仍然有限，并且沒有這種不對稱催化策略的報道。

基于此，上海交通大學張萬斌教授等人報道了一種用于立體發散合成手性氟化氨基酸的Pd/Cu/Li三元體系。該方法分別通過Pd/Li和Pd/Cu雙活化將二氟亞甲基和烯丙基依次去對稱化，并與氨基酸席夫堿進行取代。一系列具有手性烯丙基/苯基氟基序的非天然氨基酸很容易以高收率合成，具有優異的區域、非映對和對映選擇性（高達20:1 dr和99% ee）。

作者對雙氟乙烯脫對稱鈀催化循環進行了DFT計算。首先，Pd(0)中間體Int0與1a的氧化加成是在Li⁺的幫助下發生的，Li⁺被證明與四種THF分子協調。DFT計算還表明，C-F鍵的去對稱選擇性有待提高，只有0.3 kcal/mol ΔG?（E_TS1-b-E_TS1-a）。四種不同的π-烯丙基中間體具有相似的能量（Int1-a-Int1-d），造成了實現上述高非對映選擇性的困難。

此外，作者進行了IGMH分析，揭示了區分兩個過渡態能量較低的中間體Int1-a和Int1-b的非對映選擇性的來源。由于Int1-a和Int1-b之間的唯一區別是烯丙基位置的H原子和F原子，因此TS2-a和TS2-b之間沒有太大的差異。在TS2-a中，由于C-F鍵的取向，可觀察到一個清晰的F-Cu相互作用。另一側的H原子也通過弱相互作用參與穩定TS2-a，而TS2-b僅表現為F原子與醛胺酯的叔丁基之間的相互作用?？傊@些巨大的差異導致兩個過渡態之間存在顯著的能量差異。

Desymmetrization of Geminal Difluoromethylenes using a Palladium/Copper/Lithium Ternary System for the Stereodivergent Synthesis of Fluorinated Amino Acids. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202313838.

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